Стероидрезистентный нефротический синдром

Список литературы

БМИ – болезнь минимальных изменений

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

ГН – гломерулонефрит

СЗ СЧНС – стероидзависимая форма стероид-чувствительного нефротического синдрома

и-АПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

КНИ – кальцинейрина ингибиторы

ММФ – микофенолат мофетил

МК – микофеноловая кислота

МП – метилпреднизолон

НС – нефротический синдром

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

ФСГС – фокально-сегментаоный гломерулосклероз

Стероидрезистентный нефротический синдром

ЧР – часто-рецидивирующий

NPHS1 – ген нефрина

NPHS2 – ген подоцина

PLCE1 – фосфолипаза С эпсилон 1

TRPC-6 – потенциал- зависимый временный рецептор катионов 6

NEPH1 – нефриноподобный белок 1

CD2AP – CD2-ассоциированный протеин

ZO-1 – белок плотных контактов (zonula occludens 1)

WT-1 – белок опухоли Вильмса 1

LMX1B – LIM гомеобокс фактор транскрипции 1бета (LIM homeobox transcription factor 1, beta)

SMARCAL1 – подобный, ассоциированный с матриксом; актин- зависимый регулятор хроматина, белок 1 подсемейства альфа  

INF2 – инвертированный формин 2.

  1. Детская нефрология. /Под ред. Н. Сигела /Пер.А. Александровского, Д. Буйнова, А. Вермеля, А. Засядько, Д. Колода, Е. Макаренко, А. Мишарина, Ю. Ольшанской, А. Рылова, Н. Первухова. М.: Практика 2006; 336.
  2. Детская нефрология. /Под ред. Э. Лойманна, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна. М.: Литтерра – 2010.
  3. Детская нефрология Руководство для врачей. /Под ред. М.С. Игнатовой, 3-е изд. М.: МИА 2011;696.
  4. Диагностика и лечение нефротического синдрома у детей: Руководство для врачей. М.С. Игнатова, О.В. Шатохина. М.: МИА 2009; 300.
  5. Клиническая нефрология.

    http://www.sma.org.sg/handheld/express/guidelines/01_06.htm

     

    /Под ред. Папаян А.В., Савенковой Н.Д. С-П.: Сотис 2008; 712.

    1. Нефрология детского возраста. Руководство для врачей. М.В. Эрман М.: Спецлит 2010; 683.
    2. Davin J.-C., Rutjes N.W. Nephrotic Syndrome in Children: From Bench to Treatment. International Journal of Nephrology. 2011;8:1-6.
    3. Dorresteijn E.M., Kist-van Holthe J.E., Levtchenko E.N. et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2008; 23(11):2013–2020.
    4. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362(9384):629–639.
    5. Garin EH, Mu W, Arthur JM, Rivard CJ, Araya CE, Shimada M, et al. Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2010;78: 296-302.
    6. Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N. et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2). Pediatrics, 2007; 119(4): e907–e919.
    7. Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010;11: Article ID CD003594.
    8. Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008; 1: Article ID CD002290.
    9. Ishimoto T, Cara-Fuentes G, Wang H, Shimada M, Wasserfall CH, Winter WE, Rivard CJ, Araya CE, Saleem MA, Mathieson PW, Johnson RJ, Garin EH. Serum from minimal change patients in relapse increases CD80 expression in cultured podocytes. Pediatr Nephrol. 2013 Sep;28(9):1803-1812.
    10. Ishimoto T, Shimada M, Gabriela G, Kosugi T, Sato W, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard C, Maruyama S, Garin EH, Johnson RJ. Toll-like receptor 3 ligand, polyIC, induces proteinuria and glomerular CD80, and increases urinary CD80 in mice. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28(6):1439-1446.
    11. Kimata H., Fujimoto M., Furusho K. Involvement of interleukin (IL)-13, but not IL-4, in spontaneous IgE and IgG4 production in nephrotic syndrome. European Journal of Immunology, 1995; 25(6): 1497–1501.
    12. Lai K.W., Wei C.L., Tan L.K. et al. Overexpression of interleukin-13 induces minimal-change-like nephropathy in rats Journal of the American Society of Nephrology, 2007; 18(5):1476–1485.
    13. Machuca E., Benoit G., Antignac C., Genetics of nephrotic syndrome: connecting molecular genetics to podocyte physiology. Human Molecular Genetics, 2009;18(R2): R185–R194.
    14. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney International. 1978;13(2):159-165.
    15. Niaudet P. Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children in Paediatric Nephrology. /E.D. Avner, W.E. Harmon and P. Neasden, Eds. 2004; 543–556, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa, USA.
    16. Reiser J, Mundel P. Danger signaling by glomerular podocytes defines a novel function of inducible B7-1 in the pathogenesis of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2246-2248.
    17. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L, et al. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome. J Clin Invest. 2004;113:1390-1397.
    18. Siegel N.J., Gur A., Krassner L.S., Kashgarian M. Minimal-lesion nephrotic syndrome with early resistance to steroid therapy. J Pediatr 1975;87(3):377–380.
    19. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z, et al. CTLA-4 control over Foxp3 regulatory T cell function. Science. 2008; 322: 271-275.
    20. Yap H.K., Cheung W., Murugasu B.,. Sim S.K, Seah C.C., Jordan S.C. Th1 and Th2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: evidence for increased IL-13 mRNA expression in relapse. Journal of the American Society of Nephrology, 1999;10(3):529–537.
    21. Yu CC, Fornoni A, Weins A, Hakroush S, Maiguel D, Sageshima J, et al. Abatacept in B7?1?positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med 2013;369:2416?2423.

     

Термины и определения

 Ангиотензин  (ангио-     лат.  Tensio  напряжение;  син.:  ангиотонин, гипертензин)   –  биологически   активный   полипептид,  образующийся   из ангиотензиногена,  повышающий артериальное  давление  в  результате  сужения кровеносных сосудов.

Ангиотензин I – неактивная форма а.,  представляющая собой декапептид, образующийся  из  ангиотензиногена  под  действием   ренина;  предшественник ангиотензина II.

Ангиотензин II – активная  форма  а., представляющая собой октапептид, образующийся из ангиотензина I под действием пептидазы.

Ангиотензиноген   (ангиотензин     греч.   -genes   порождающий;  син. Гипертензиноген)   –  сывороточный   глобулин,  образующийся  в  печени   и являющийся предшественником ангиотензина.

Биопсия    –  микроскопическое исследование прижизненно иссеченных или изъятых другим способом тканей и органов с диагностической целью.

Биоптат – материал, полученный путем биопсии.

Гиперкортицизм – синдром, обусловленный избыточным содержанием в крови кортикостероидов.

Гиперхолестеринемия (hypercholesterinaemia; гипер- холестерин греч. Haima кровь;  син.  Холестеринемия)  – повышенное содержание  холестерина в крови.

Гипоальбуминемия  (hypoalbuminaemia;  гипо-    альбумин  греч. Haima кровь) – уменьшенное содержание альбуминов  в сыворотке  крови; наблюдается при поражениях паренхимы печени, нефротическом синдроме и т. Д.

Гиповолемия (oligaemia; олиг-  греч. Haima кровь) – уменьшенное общее количество крови.

Гипопротеинемия (hypoproteinaemia;  гипо- протеинемия)  – пониженное содержание  белка в  сыворотке  крови,  наблюдается  при  его  недостаточном поступлении в организм или значительных потерях.

Гломерула (glomerula)- клубочек, часть функциональной единицы почек-нефрона, ответственный за фильтрационную функцию почек.

Гломерулонефрит (glomerulonephritis; гломеруло- нефрит; син. Брайтова болезнь   –   устар.)   –   двустороннее  диффузное  воспаление   почек  с преимущественным поражением клубочков.

Гломерулопатия – состояние, при котором отмечается патологические изменения в клубочковом аппарате почек любого генеза

Денситометрия  (денсито-     греч.  Metreo  измерять,  определять)  –измерение оптической  плотности фотопластинки  или  фотопленки,  слоя  геля, бумаги и т. Д.; используется, напр., при анализе рентгено- и хроматограмм.

Кушинга синдром (н. W. Cushing; син. Иценко — кушинга синдром) — сочетание характерных изменений внешнего вида больного (ожирение с преимущественным отложением жира на животе и задней части шеи, лунообразное яйцо, гирсутизм, наличие атрофических полос на коже) с артериальной гипертензией, остеопорозом, мышечной слабостью, снижением переносимости глюкозы, у женщин — также с нарушениями менструального цикла;

Нефротический синдром (НС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией, гипоальбуминемией , диспротеинемией, гиперлипидемией, отеками, в том числе полостными.

Протеинурия (proteinuria; протеины  греч. uron моча; син. альбуминурия – устар.) – повышенное содержание белка в моче.

Подоцит –  видоизмененный эпителий в структуре клубочкового аппарата почек.

Подоцитопатия – состояние, характеризующееся видоизменением структуры подоцита, обусловленное различными механизмами(иммунными и неиммунными).

Стероидчувствительный НС – наличие  эффективности стероидной терапии с достижением полной клинико-лабораторной ремиссии.

Стероидрезистентный НС – отсутствие эффективности стероидной терапии в дозе 60 мг/м2/сут (2 мг/кг/сут) в течение 8 недель, или в дозе 60 мг/м2/сут (2 мг/кг/сут) в течение 6 недель и трех последовательных пульсов метилпреднизолона в дозе 1000 мг/1,73м2 при разовом введении.

Стероидзависисмый НС – развитие рецидива НС при снижении дозы преднизолона или в течение 2 недель после отмены преднизолона.

Фильтрация клубочковая (син. фильтрация гломерулярная) – совокупность процессов перехода веществ, содержащихся в крови, через стенку капилляра клубочка почки в полость его капсулы, что приводит к образованию первичной мочи. 

Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная гломерулопатия, не имеющая каких-либо морфологических критериев при световой микроскопии, обусловленная повреждением (иммунным или неиммунным) подоцитов (подоцитопатия), которое диагностируется исключительно при ультраструктурном анализе в виде диффузного слияния ножковых отростков подоцитов. Повреждение подоцита определяет формирование в клинике заболевания нефротического синдрома (НС).

Приложение В. Информация для пациентов

  • Рекомендация II1. Для своевременной диагностики рецидива заболевания с целью мониторирования протеинурии рекомендовано использовать в домашних условиях определения белка с помощью тест-полосок.
  • Рекомендация II2. На фоне заболевания ОРВИ доза глюкокортикостероидов снижать не следует, а при стероидзависимой форме возможен переход на ежедневный прием в той же дозе коротким курсом (на период заболевания),с последующим переходом на альтернирующий прием.
  • Рекомендация II3. При обострении заболевания не следует самостоятельно подбирать дозу иммуносупрессивных препаратов. Коррекция лечения должна проводиться либо в специализированном стационаре, либо в амбулаторных условиях врачом-специалистом.
  • Рекомендация II4. Отдых проводить в климатических условиях близких к климату проживания.

1.2 Этиология и патогенез

Определенного этиологического фактора при болезни минимальных изменений нет. Однако при многих состояниях может возникнуть нефротический синдром с минимальными изменениями (см. табл.1)

Таблица 1

Состояния, ассоциированные с БМИ

Пыльца

Коровье молоко

Домашняя пыль

Укусы пчел, медуз

Шерсть кошки

Нестероидные противовоспалительные препараты

Ампициллин

Препараты золота

Препараты лития

Ртуть-содержащие препараты

Триметадион

Болезнь Ходжкина

Неходжкинская лимфома

Рак толстой кишки

Карцинома легких

Вирусная инфекция

Болезнь Кимуры

Сахарный диабет

Миастения Грависа

Вакцинация

В настоящее время исследования in vivo и in vitro продемонстрировали высокую активность Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию. В последующем происходит дифференцировка Т-клеток с преимущественным образованием Тh2, экспрессирующих IL-4 и IL-13. Более того активация NFkB транскрипционного фактора наблюдается при всех случаях рецидивов НС при БМИ.

Антагонистом NFkB является IkB, концентрация которого под влиянием глюкокортикоидов увеличивается. Эффективность ритуксимаба при лечении БМИ предполагает роль В-клеток в патогенезе БМИ.  Одной из гипотез развития протеинурии при БМИ является повреждение щелевой диафрагмы, регулируемое экспрессией CD80 (В7-1) на подоцитах – трансмембранного протеина, экспрессирующегося на антиген-презентирующих клетках (АПК), натуральных киллерах и В-лимфоцитах.

CD80 определяет ко-стимулирующий сигнал для Т-лимфоцитов, связываясь с последними посредством соединения с их рецепторами CD28. Данный механизм отмечается при представлении антигена АПК Т-клеткам с последующей их активацией. Однако связывание CD28 на Т-лимфоцитах с CTLA-4 – протеина, экспрессируемого на Foxp3 регуляторных Т-клетках (Treg) ингибирует активацию последних. Мутация в гене Foxp3 у больных БМИ приводит к снижению активации Treg клеток, тем самым способствуя развитию протеинурии.

Структура подоцита изменяется в результате изменения структурных белков подоцитов, обусловленное мутациями генов. До 66% случаев НС на первом году жизни у детей составляет генетически обусловленный НС. Частота генетических форм НС у детей при идиопатическом НС неизвестна. Однако следует помнить морфологический диагноз БМИ у детей с генетически обусловленным НС носит транзиторный характер, так как в последующем он трансформируется в ФСГС. Неиммунный характер формирования БМИ определяет развитие стероид-резистентной формы БМИ.

1.5 Классификация

Первичная (идиопатическая) БМИ

Основой развития идиопатического нефротического синдрома у детей является дисфункция Т-клеточного звена иммунной системы или генетические мутации. Однако БМИ может быть ассоциирована с множеством других патологических состояний таких, как аллергия, онкопатология, лекарственные воздействия. 

Генетически обусловленная БМИ (гены):  

  • Щелевой диафрагмы и цитоскелета подоцитов – NPHS1, NPHS2, TRCP6, CD2AP, ACTN4, INF2;
  • Фосфолипазы – PLCE1;
  • Гломерулярной базальной мембраны – LAMB2;
  • Факторов транскрипции – WT1, LMX1B;
  • Лизосомных белков – SCARB2;
  • Митохондриальных белков – COQ2;
  • Посредника реструктуризации ДНК-нуклеосомы – SMARCAL1.

2.1 Жалобы и анамнез

Диагноз БМИ устанавливается на основании клинико-лабораторной картины НС и быстрому положительному ответу на стероидную терапию (НГ). Морфологическая диагностика является резервным методом при атипичном клиническом ответе на терапию.

  • Клиническая диагностика идиопатической БМИ должна базироваться на развитии НС у детей раннего и дошкольного возраста (HГ).
  • Наличие в анамнезе состояний, ассоциированных с БМИ (табл. 1) и ранний возраст дебюта НС следует рассматривать как факторы, определяющие развитие БМИ.   
  • Развитие НС на первом году жизни и в подростковом возрасте должны насторожить врача в пользу генетически обусловленного НС или другой морфологической формы НС.  
  • Клиническим синдромом БМИ является внезапно развившийся НС (протеинурия, гипоальбуминурия, гиперлипидемия). Отягощенный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей с БМИ наблюдаются в 30-70% случаев в отличие от других форм гломерулонефрита. Триггерными факторами могут быть ОРВИ, детские инфекции, атопические реакции (см. выше табл.1).

  2.2 Физикальное обследование

Артериальная гипертензия наблюдается крайне редко и характеризуется кратковременностью. Повышение артериального давления при БМИ связано с компенсаторным механизмом на выраженную гиповолемию. При резкой гиповолемии возможно развитие нефротического криза с болями в животе, кожной эритемой и сердечно-сосудистым шоком с циркуляторной недостаточностью.

  • Рекомендовано обратить внимание на отеки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –4)

3.1 Лечение первого эпизода стероидчувствительного нс при БМИ (НГ)

При развитии НС у детей до года до начала кортикостероидной терапии следует проводить нефробиопсию.

Немедикаментозное лечение

  • Не рекомендовано ограничение двигательной активности.
  • Рекомендована сбалансированная диета, количество потребляемого белка- 1,5-2 г/кг и сохранение калоража пищи за счет полиненасыщенных жиров. Бессолевая или с низким   содержанием соли ({amp}lt;2гNa / день) только в период выраженных отеков. При тяжелых отеках: ограничение потребления жидкости. 

Медикаментозное лечение

  • Рекомендовано назначать кортикостероидную терапию (преднизолон)  на период не менее 12 недель.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности –1)

  • Рекомендовано  применять преднизолон внутрь ежедневно в 1 или 2 приема (1B) в начальной дозе 60 мг/м2/24 ч или 2 мг/кг/24 ч, максимально до 60 мг/24 ч (1D) в течение 4–6 недель (1C) с последующим переходом на прием препарата через день (альтернирующий прием), начиная с дозы 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) с постепенным снижением дозы в течение 2–3 мес. (1B).

Уровень убедительности рекомендаций B-D (уровень достоверности –1)

Приложение В. Информация для пациентов

Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами стероидчувствительного НС при БМИ.

  • У детей с редкими рецидивами стероидчувствительного нефротического синдрома (СЧНС) рекомендовано проводить лечение преднизолоном в дозе 60 мг/м2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/24 ч) в 1 или 2 приема до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2)

  • После достижения ремиссии рекомендовано назначается преднизолон в дозе 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимально 40 мг) через день в течение как минимум 4 недель.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2)

Кортикостероидная терапия у детей с часто рецидивирующими и стероидзависимыми формами стероидчувствительного НС при БМИ.

  • При рецидивах часто рецидивирующей (ЧР) и стероидзависимой формы (СЗ) СЧНС рекомендовано назначать преднизолон ежедневно до тех пор, пока полная ремиссия не будет констатирована в течение не менее 3 дней, и затем преднизолон в альтернирующем режиме в течение не менее чем 3 мес.
  • У детей с ЧР и СЗ СЧНС рекомедовано рассмотреть возможность назначение преднизолона в альтернирующем режиме в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии, во избежание серьезных побочных эффектов. В случае неэффективности данной схемы возможен ежедневный прием в минимальной суточной дозе, необходимой для поддержания ремиссии без серьезных побочных эффектов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2)

  • У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизолон в режиме через день, на период эпизодов респираторных и других инфекций рекомендовано назначать преднизолон ежедневно, с целью уменьшения риска обострений.
Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

×
Рекомендуем посмотреть